由于HO-1是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的重要組分之一，可被多種因素誘導(dǎo)，具有抗氧化、抗炎等功能，因而Wojas-Pelc等[7]提出HO-1的抗氧化能力可能與銀屑病的發(fā)生相關(guān)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，抑制HO-1的表達(dá)可導(dǎo)致小鼠銀屑病樣癥狀加重[8]，提示HO-1在應(yīng)對該病的氧化脅迫中可能具有保護(hù)作用。近年來，對銀屑病發(fā)病機(jī)理的研究雖有很大進(jìn)展，但是到目前為止仍不完全清楚；盡管在治療方面有較大的改進(jìn)，但治療的副作用仍然較大。所以，探尋副作用小、療效好的新治療方法或藥物，已成為眾多研究者關(guān)注的熱點(diǎn)[1,2]。當(dāng)前，治療銀屑病的新型方法主要有生物制劑和酶抑制劑等。本文就銀屑病產(chǎn)生的可能機(jī)理、影響因素及至今為數(shù)不多的關(guān)于HO-1治療銀屑病方面的研究進(jìn)行簡要闡述，力求引起關(guān)注，并為尋找治療銀屑病的新方法提供一定的理論基礎(chǔ)。

發(fā)病機(jī)理

早期認(rèn)為銀屑病僅由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocytes，Kc)障礙引起，但患者表觀正常皮膚可因物理刺激出現(xiàn)皮損(即同形現(xiàn)象)，表明臨床表征出現(xiàn)之前已經(jīng)發(fā)生病理改變。隨后的研究發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生不僅涉及Kc，而且涉及其它多種細(xì)胞(如T細(xì)胞、DC等)和多種因子(如ILs、TNF-α、MMP/TIMP等)，以及STAT3、SRF、c-Jun/AP-1、RAF1、JAK3、PKC和MAPK等信號(hào)通路[1,2,9]。近年來認(rèn)為，銀屑病主要是由T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)介導(dǎo)的炎性免疫性皮膚病，在患者皮損真皮及表皮處分別發(fā)現(xiàn)以CD4+和CD8+為主的T細(xì)胞[10]。CD4+型T細(xì)胞分別在IL-12和IL-4刺激下分化為Th1和Th2型細(xì)胞，其中，Th1具有加強(qiáng)炎癥的作用，Th2具有減緩炎癥的作用[5]。研究表明銀屑病的可能發(fā)病機(jī)理為[1～3]：外界或內(nèi)部刺激，或由促炎性細(xì)胞因子IL-17、IL-22等，誘導(dǎo)表皮Kc產(chǎn)生炎癥介質(zhì)抗菌肽LL-37，其與受脅迫的(或死亡的)Kc釋放的DNA結(jié)合形成DNA-LL-37復(fù)合物；該復(fù)合物能通過TLR8和TLR9分別活化骨髓DC和pDC，產(chǎn)生IFN-α、IL-23和TNF-α等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子與其它受到脅迫的Kc產(chǎn)生的細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α等)均能激活DC，使之遷移至引流淋巴結(jié)，將抗原呈遞給CD4+和CD8+細(xì)胞的同時(shí)分泌IL-12和IL-23，分別刺激T細(xì)胞分化為Th1和Th17，隨后遷移至真皮細(xì)胞中。其中，Th1與DCs相互作用分泌細(xì)胞因子(如IL-23、TNF等)，活化自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell，NK)并影響Kc釋放細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)和趨化因子(如CXCL8、CCL20等)。Th17釋放的相關(guān)因子(如IL-17A、IL-17F、IL-22等)可刺激Kc增殖并降低Kc分化。在表皮和真皮的交接處，記憶性CD8+T細(xì)胞表達(dá)α1β1整合素，與膠原IV結(jié)合，進(jìn)入表皮，發(fā)生T細(xì)胞侵潤。另外，Kc和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8、IL-20和IL-21等細(xì)胞因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞釋放Kc生長因子(Kcgrowthfactor，KGF)、表皮生長因子(epidermalgrowthfactor，EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)，進(jìn)而導(dǎo)致Kc角化異常。此外，在銀屑病發(fā)生的過程中還能產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，促進(jìn)血管擴(kuò)張，增加血管滲透能力[1]。除了刺激產(chǎn)生LL-37可引發(fā)銀屑病外，其他炎性介質(zhì)，如iNOS誘導(dǎo)的額外危險(xiǎn)信號(hào)等，可能與Kc及其它的免疫細(xì)胞上的幾種TLR相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致更多細(xì)胞因子的分泌及淋巴細(xì)胞的募集，最終形成自我維持的炎癥回路?？傊?，這些細(xì)胞因子、趨化因子及生長因子構(gòu)成的微環(huán)境，致使Kc過度增殖或角化不全及毛細(xì)血管增生。Kc產(chǎn)生的抗菌肽、促炎因子、趨化因子則作用于天然免疫細(xì)胞，產(chǎn)生新的細(xì)胞因子，作用于皮膚細(xì)胞，從而使該病反復(fù)發(fā)作[1～3]。

影響因素

遺傳因素

遺傳因素在銀屑病的發(fā)病中起重要作用。早期研究發(fā)現(xiàn)，北歐同卵雙生發(fā)病率的相關(guān)性最高，異卵雙生次之，普通人群最低[1,2,9]。Farber等[11]對大量銀屑病患者進(jìn)行人口調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病一致率為：一級(jí)親屬高于二級(jí)親屬，二級(jí)親屬高于普通人群。運(yùn)用傳統(tǒng)全基因組連鎖分析法研究發(fā)現(xiàn)，至少有10條染色體上的12個(gè)敏感區(qū)域與銀屑病相關(guān)[1,2,12]。這些區(qū)域稱為銀屑病敏感區(qū)域(psoriasissusceptibility，PSORS)，其中最為突出的是MHC基因區(qū)域中的人類白血球抗原HLA-Cw6[12,13]。近幾年運(yùn)用新型的“全基因組關(guān)聯(lián)研究”(genome-wideassociationstudy,GWAS)方法研究銀屑病，證實(shí)了以HLA-Cw6為代表的、染色體6pMHC區(qū)域內(nèi)及其以外的一些基因與銀屑病的發(fā)生密切相關(guān)，而且該方法還能發(fā)現(xiàn)MHC基因座的一些基因(如LCE和IL12B)之間的相互作用[1,2,12]，這為解釋一些“漏掉”的遺傳特性提供了依據(jù)。我國張學(xué)軍等[14]用GWAS法在漢族人群中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)與銀屑病相關(guān)的新基因，與其它人群比較后發(fā)現(xiàn)，銀屑病的發(fā)生具有區(qū)域、民族差異性，這為銀屑病遺傳因素的研究提供了寶貴的資料。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少32個(gè)基因與銀屑病的發(fā)生有關(guān)，在眾多的敏感區(qū)域中，與銀屑病關(guān)系最為緊密的是位于6p上MHCI類區(qū)域內(nèi)的PSORS1，其長度約為220kb，在銀屑病的可遺傳性中占40%以上[1,12]。然而，PSORS1的表現(xiàn)具有異質(zhì)性，即PSORS1與始發(fā)于青少年的急性點(diǎn)滴狀銀屑病相關(guān)性較強(qiáng)，而與遲發(fā)性的尋常型銀屑病(50歲以后發(fā)病)和掌跖膿皰病相關(guān)性較弱[1]。此外，組蛋白乙?；NA甲基化、miRNA、基質(zhì)金屬蛋白酶等也可能參與銀屑病的發(fā)生。其中，miRNA可以調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、凋亡及降解胞外基質(zhì)，如miR-99a和miR-21a的上調(diào)可能減緩角質(zhì)細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其分化，這可能在銀屑病皮損細(xì)胞的增殖中起作用[15～19]?？傊?，現(xiàn)在大多學(xué)者認(rèn)為銀屑病是多因素引起的、由多基因遺傳背景控制的免疫性疾病[1,2,14]。

環(huán)境因素

感染

大量證據(jù)表明，銀屑病的發(fā)生與細(xì)菌(如鏈球菌屬和葡萄球菌等)、病毒(如乳頭瘤狀病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒)及真菌(如馬拉色氏霉菌屬和念珠菌屬等)感染有關(guān)[20]，尤其是化膿性鏈球菌。尋常型與點(diǎn)滴狀銀屑病的發(fā)生或發(fā)展可能與鏈球菌感染產(chǎn)生的超抗原M蛋白相關(guān)，其中，點(diǎn)滴狀銀屑病與感染的相關(guān)性更大，約三分之二的患者在發(fā)病前幾周均有鏈球菌感染病史[21]。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)，早期抑制鏈球菌感染可能有益于童年時(shí)期的銀屑病患者。李東光等[23]用鏈球菌M6超抗原成功建立了銀屑病樣動(dòng)物模型，從而進(jìn)一步證實(shí)鏈球菌M6蛋白在點(diǎn)滴型銀屑病中發(fā)揮重要作用。近些年也有人提出鏈球菌或葡萄球菌中的肽聚糖是T細(xì)胞的重要刺激物，可能是引起銀屑病的重要抗原[24]。