重癥手足口病早期識(shí)別指標(biāo)研究進(jìn)展

　　手足口病是腸道病毒引起的一種兒童常見傳染病，5歲以下兒童多發(fā)，重癥病例會(huì)出現(xiàn)死亡。掌握重癥手足口病的早期識(shí)別指標(biāo)，可以及早采取防范措施，預(yù)防重癥病例及危重病例的發(fā)生，減少死亡。本文對有關(guān)重癥手足口病早期識(shí)別指標(biāo)的研究及應(yīng)用進(jìn)展作一綜述如下。

　　本文源自應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2020,26(04):358-360+364.《應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué)》雜志宣傳黨的衛(wèi)生工作方針，報(bào)道預(yù)防醫(yī)學(xué)五大方面：傳染病與非傳染病、寄生蟲病、職業(yè)病、婦幼保健、衛(wèi)生管理等方面的研究成果和工作經(jīng)驗(yàn)，開展學(xué)術(shù)交流，為促進(jìn)預(yù)防醫(yī)學(xué)的發(fā)展和提高衛(wèi)生技術(shù)人員的理論和技術(shù)水平服務(wù)。

　　1、概況

　　手足口病的病原為腸道病毒，主要包括柯薩奇病毒(Coxsackievirus,CV)A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型，埃可病毒(Echovirus)的部分血清型和腸道病毒71型(EnterovirusA71,EV-A71)等，其中以CV-A16和EV-A71最為常見，重癥及死亡病例多由EV-A71所致[1]。2008年我國發(fā)生了手足口病大規(guī)模流行，同年將其列入丙類傳染病進(jìn)行管理[2]。目前，我國手足口病年發(fā)病率在37.01/10萬～205.06/10萬，報(bào)告病死率在6.46/10萬～51.00/10萬，是主要的丙類傳染病之一[1]。手足口病中重癥病例發(fā)生率為1.23%，而重癥病例的病死率高達(dá)1.3%～11.5%[3]。

　　2、發(fā)病機(jī)制

　　腸道病毒感染人體后，主要與咽部和腸道上皮細(xì)胞表面相應(yīng)的病毒受體結(jié)合，后經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，病毒基因組在細(xì)胞漿內(nèi)脫衣殼、轉(zhuǎn)錄、組裝成病毒顆粒。腸道病毒主要在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結(jié)大量復(fù)制后釋放入血液，可進(jìn)一步播散到皮膚及黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心臟、肝臟、胰臟、腎上腺等，引起相應(yīng)組織和器官發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。少數(shù)病例因神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂及IL-10、IL-13、IFN-γ等炎性介質(zhì)大量釋放引起心肺衰竭。根據(jù)手足口病的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，可將手足口病分為5期(出疹期、神經(jīng)受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢復(fù)期)。神經(jīng)源性肺水腫和循環(huán)衰竭是重癥手足口病患兒的主要死因，病理生理過程復(fù)雜，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后神經(jīng)、體液和生物活性因子等多因素綜合作用的結(jié)果[1]。

　　3、早期識(shí)別指標(biāo)

　　3.1年齡因素

　　年齡3歲以下兒童是重癥手足口病的高危因素。流行病學(xué)資料[4]顯示，重癥和死亡的手足口病人群主要集中在3歲以下兒童，95%的重癥病例為3歲以下兒童。

　　3.2臨床特征

　　3.2.1持續(xù)高熱

　　持續(xù)發(fā)熱且體溫大于39℃，尤其是發(fā)熱超過3天的病例，容易發(fā)展為重癥病例[5]。

　　3.2.2神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，可出現(xiàn)精神萎靡、頭痛、眼球震顫或上翻、嘔吐、易驚、肢體抖動(dòng)、吸吮無力、站立或坐立不穩(wěn)等癥狀，根據(jù)這些癥狀可有效、及時(shí)地發(fā)現(xiàn)早期重癥手足口病患兒[5,6,7]。

　　3.2.3呼吸異常

　　呼吸增快、減慢或節(jié)律不整。安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過30～40次/分可早期提示重癥手足口病的發(fā)生[8]。

　　3.2.4循環(huán)功能障礙

　　EV-A71的嗜神經(jīng)性會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增多，引起心肌組織的微循環(huán)障礙和心肌纖維的直接損害，造成心肌的組織細(xì)胞發(fā)生不可逆的損傷，引發(fā)循環(huán)衰竭[9]。而心率增快(>160次/分)、出冷汗、四肢末梢發(fā)涼、皮膚發(fā)花、血壓升高、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(>2秒)等都可提示重癥手足口病的出現(xiàn)[4,6]。

　　3.2.5出疹狀況

　　口腔皰疹、臀部皮疹等表現(xiàn)在重癥病例的早期識(shí)別中仍具有一定的參考意義[7];臨床表現(xiàn)與輕癥病例皮疹不一致[10]，重癥病例和死亡病例的皮疹不明顯[11]，危重病例的皮疹可能不嚴(yán)重或不典型[12],EV-A71所致的皮疹常小、厚、硬[3]。冷振香等[13]也認(rèn)為皮疹小為重癥手足口病的重要特征。

　　3.3實(shí)驗(yàn)室檢查

　　3.3.1血常規(guī)

　　Yang等[14]發(fā)現(xiàn)重癥病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于輕癥病例，且以中性粒細(xì)胞為主，輕癥病例則以淋巴細(xì)胞為主，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般≥15×109/L[15]。病毒感染機(jī)體產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)引起體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，儲(chǔ)備池中的中性粒細(xì)胞被大量釋放進(jìn)入血液系統(tǒng)，使得白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平升高[16]。

　　3.3.2血生化檢查

　　3.3.2.1血糖

　　重癥病例出現(xiàn)應(yīng)激性血糖升高(>8.3mmol/L)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖有助于早期發(fā)現(xiàn)重癥手足口病病例[3]。血糖升高與重癥病例合并神經(jīng)系統(tǒng)損害密切相關(guān)，部份重癥病例在尚未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀前血糖已升高。

　　3.3.2.2C反應(yīng)蛋白(CRP)

　　一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，病毒對組織的侵犯會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，使CRP水平升高[16]。在感染早期血清超敏C反應(yīng)蛋白水平迅速升高，且升高程度與感染程度呈正相關(guān)[17]。在重癥病例中超敏C反應(yīng)蛋白陽性率達(dá)97.5%[18];

　　3.3.2.3肝功能

　　重癥病例肝功能受損，直接膽紅素和白蛋白均明顯高于輕癥病例[19]。

　　3.3.2.4血乳酸

　　出現(xiàn)循環(huán)功能障礙時(shí)，血乳酸的升高程度可作為判斷預(yù)后的參考指標(biāo)。當(dāng)血乳酸≥2.0mmol/L時(shí)說明組織灌注不良和組織缺氧，需要快速進(jìn)行治療干預(yù)[4]。

　　3.3.2.5心肌酶

　　肌鈣蛋白具有心臟特異性，當(dāng)心肌受損時(shí)可通過細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，引起血液濃度升高，被認(rèn)為是診斷心肌受損的金標(biāo)準(zhǔn)[20]，如重癥病例因心肌細(xì)胞受損病情危重而出現(xiàn)肌鈣蛋白升高。肌酸激酶和肌酸激酶同工酶大量存在于心肌細(xì)胞中，二者可以反映心肌細(xì)胞完整性。申學(xué)基的研究[21]表明：重癥病例的肌酸激酶和肌酸激酶同工酶均明顯高于輕癥病例。

　　3.3.2.6血?dú)夥治?/p>

　　呼吸系統(tǒng)受累時(shí)，重癥病例或可出現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓降低，血氧飽和度下降，二氧化碳分壓升高以及酸中毒等，及時(shí)進(jìn)行血?dú)夥治隹杀M早掌握手足口病病例病情輕重狀況。

　　3.3.2.7血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)

　　NSE是一種主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞中的可溶性胞漿蛋白。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損傷后，NSE可從受損的神經(jīng)細(xì)胞中釋放出來，并透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液和血液循環(huán)系統(tǒng)[4]。胡冰等的研究[22]表明：重癥組NSE水平比輕癥組顯著增高，重癥死亡組NSE水平高于重癥存活組，NSE水平越高則病情越重，提出NSE可作為病例病情嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。

　　3.3.3病原學(xué)檢查

　　70%的重癥病例[4]和95%的死亡病例[23]均由EV-A71型感染引起。EV-A71是具有強(qiáng)嗜神經(jīng)性的腸道病毒，感染后可過度興奮交感神經(jīng)，誘發(fā)炎性因子釋放至外周循環(huán)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致休克[24]。由于感染EV71后易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，因此出現(xiàn)重癥病例的比例較高[5]。腸道病毒特異性核酸檢測結(jié)果為陽性的臨床樣本(咽拭子、糞便或肛拭子、血液等標(biāo)本)或可分離到EV-A71。

　　3.3.4腦脊液常規(guī)

　　神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，造成腦組織甚至腦干細(xì)胞的壞死性改變[25]，腦脊液符合病毒性腦膜炎和/或腦炎改變，表現(xiàn)為外觀清亮，壓力增高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多且以單核細(xì)胞為主(早期以多核細(xì)胞升高為主)，蛋白正常或輕度增多，糖和氯化物正常。根據(jù)腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果，能為重癥病例的早期確診提供重要依據(jù)[26]。

　　3.4影像學(xué)檢查

　　3.4.1影像學(xué)

　　輕癥病例肺部無明顯異常。重癥及危重病例并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫時(shí)，兩肺野透亮度減低，呈磨玻璃樣改變，局限或廣泛分布的斑片狀、大片狀陰影，且進(jìn)展迅速。通過肺部X線變化有助于臨床早期診斷重癥手足口病[27]，可作為小兒重癥病例重型征象的早期識(shí)別[28]。

　　3.4.2顱腦CT和/或MRI

　　顱腦CT檢查可用于鑒別顱內(nèi)出血、腦疝、顱內(nèi)占位等病變。神經(jīng)系統(tǒng)受累者M(jìn)RI檢查可出現(xiàn)異常改變，合并腦干腦炎者可表現(xiàn)為腦橋、延髓及中腦的斑點(diǎn)狀或斑片狀長T1、長T2信號。并發(fā)急性弛緩性麻痹者可顯示受累節(jié)段脊髓前角區(qū)的斑點(diǎn)狀對稱或不對稱的長T1、長T2信號。

　　3.5心電圖

　　重癥手足口病對心肌造成損害，心電圖可見竇性心動(dòng)過速或過緩、Q-T間期延長和ST-T改變等[29]。

　　3.6腦電圖

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者可表現(xiàn)為彌漫性慢波，少數(shù)可出現(xiàn)棘(尖)慢波。對早期重癥病例進(jìn)行腦電圖檢查，具有相對較高的敏感性[30]。

　　3.7超聲心動(dòng)圖

　　重癥病例可出現(xiàn)心肌收縮和/或舒張功能減弱，節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，射血分?jǐn)?shù)降低等。與X線片比較，超聲心動(dòng)圖具有較高的臨床診斷價(jià)值[31]。

　　4、結(jié)束語

　　3歲以下、EV-A71陽性、皮疹不典型為手足口病重癥高危因素，有向重癥發(fā)展的可能，臨床上必須密切關(guān)注病例的動(dòng)態(tài)病情;而持續(xù)高熱、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常、呼吸異常、循環(huán)功能障礙、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血糖升高、血乳酸升高、心肌酶升高、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶升高、影像學(xué)檢查異常均提示可能發(fā)展為重癥病例，此時(shí)必須及早介入，采取積極的治療搶救措施。通過對手足口病重癥病例早期識(shí)別指標(biāo)的認(rèn)定，可及早預(yù)警重癥及危重病例的發(fā)生，從而有針對性地采取干預(yù)治療，預(yù)防輕癥病例向重癥死亡病例發(fā)展，為社會(huì)和家庭挽回經(jīng)濟(jì)損失，保障身體健康。

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