眾多研究表明，遺傳因素在疾病治療反應的個體差異中起了重要作用因此，借助遺傳藥理學研究，可以使量體裁衣式的個體化醫(yī)學真正服務于患者。銀屑病局部治療藥物主要分為：維生素Ｄ類、焦油類、蒽類、潤膚類、糖皮質(zhì)激素類、維Ａ酸類、細胞毒類以及其他類。此外，由于銀屑病光療法的療效也有涉及到遺傳因素，所以也于本文進行評述。

維生素Ｄ類

1.維生素Ｄ類簡介：維生素Ｄ類制劑和維生素Ｄ的結(jié)構(gòu)類似，本身具有基本的鈣鹽平衡調(diào)節(jié)能力，因此被用于治療骨質(zhì)疏松病人。然而，它的作用遠遠不止于此，在很多疾病中都有應用。如腫瘤、自體免疫性疾病、炎癥性疾病以及皮膚疾病。其中在皮膚疾病，已經(jīng)觀察到維生素Ｄ類制劑對銀屑病患者有很好的療效。一般認為，維生素Ｄ類制劑抗銀屑病的作用主要是通過結(jié)合角質(zhì)形成細胞內(nèi)的維生素Ｄ受體（ＶＤＲ），接著和視黃醇Ｘ受體（ＲＸＲ）形成異源二聚體并結(jié)合相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，再與ＤＮＡ的維生素Ｄ效應元件（ＶＤＲＥ）結(jié)合調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，從而促進角質(zhì)形成細胞的分化以及抑制其增殖。目前，局部用維生素Ｄ類制劑主要包括卡波三醇（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）和卡西醇（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）軟膏，并以卡泊三醇應用居多。少數(shù)患者使用卡泊三醇軟膏后可能有暫時性的局部刺激，極少數(shù)患者可能發(fā)生面部皮炎，并且過量使用卡泊三醇可能導致血清鈣升高，停藥后可恢復正常。

2.維生素Ｄ類的遺傳藥理學：盡管維生素Ｄ類制劑在銀屑病患者有較好的療效，但存在較大個體差異，所以開展遺傳藥理學研究具有重要的臨床意義。目前，關(guān)于維生素Ｄ類制劑的研究主要集中在ＶＤＲ基因上，因為它是維生素Ｄ類制劑的直接作用靶點。ＶＤＲ為類固醇激素／甲狀腺激素受體超家族成員，本質(zhì)上是一種配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子，位于人類染色體１２ｑ１３上，由９個外顯子組成。盡管已經(jīng)有１４個轉(zhuǎn)錄本被報道，但大多數(shù)都產(chǎn)生經(jīng)典的４２７個長度的氨基酸。陳等報道了ＶＤＲｍＲＮＡ的過表達和銀屑病人服用１ａ，２５－（ＯＨ）２Ｄ３的療效正相關(guān)。因此，這提示了ＶＤＲ基因的突變可能影響病人的藥物反應。

最常見的ＶＤＲ多態(tài)性位于翻譯起始區(qū)和３＇末端。主要包括外顯子２上的Ｆｏｋ１Ｆ突變，內(nèi)含子８上的Ａｐａ１Ａ和Ｂｓｍ１Ｂ，外顯子９上的Ｔａｑ１Ｔ以及多聚尾Ａ區(qū)域的一個微衛(wèi)星突變Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ［１４］。研究表明，這些突變位點存在明顯的種族差異。例如，Ｆｏｋ１Ｆ等位基因，在高加索人群頻率為３４％，亞洲人群為５１％，非洲人群為２４％。盡管Ｆ等位基因編碼的蛋白短于ｆ等位基因３個氨基酸，但在功能上具有更高的轉(zhuǎn)錄活性，因此對配體具有更敏感的反應性；位于３＇末端區(qū)域的Ａｐａ１Ａ、Ｂｓｍ１Ｂ、Ｔａｑ１Ｔ和Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ四種突變頻率分別如下：高加索人群為４４％、４２％、４３％和４１％；亞洲人群：７４％、７％、８％和１２％；非洲人群：３１％、３６％、３１％和２９％。此外，由于Ａｐａ１Ａ、Ｂｓｍ１Ｂ、Ｔａｑ１Ｔ和Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ四種突變兩兩之間存在連鎖不平衡，所以一些研究進行了單倍型分析，以進一步觀察聯(lián)合作用對表型的影響［１５－１６］。另一個突變－１０１２Ａ＞Ｇ位于外顯子１ａ（轉(zhuǎn)錄起始區(qū)）。從位置推測，這個突變可能影響基因的調(diào)控。它編碼產(chǎn)生的蛋白可以和ＧＡＴＡ結(jié)合蛋白－３（ＧＡＴＡ－３）轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合（ＧＡＴＡ－３具有促進Ｔ細胞向Ｔｈ２細胞分化的能力）而影響Ｔ細胞的分化［１７］。來自人類基因組單體型圖計劃（ＨａｐＭａｐ）的數(shù)據(jù)顯示：Ｇ等位基因的頻率在美國猶他州人為３８％，漢族北京人為１％，肯尼亞人為１１％。一項涉及２０６個銀屑病人的研究中，Ｈａｌｓａｌｌ等通過單基因分析發(fā)現(xiàn)：Ｔａｑ１Ｔ等位基因和ＴＴ基因型與卡泊三醇的療效正相關(guān)（Ｐ＝０．０５和０．０３）；－１０１２Ａ＞ＧＡＡ基因型同樣增加卡泊三醇的療效（Ｐ＝０．０４）；在基因型聯(lián)合分析中，具有ＡＡＦＦ、ＡＡＴＴ和ＦＦＴＴ基因型的病人用藥后療效增加（Ｐ＝０．０３，０．００５和０．０１）。另一項由日本人指導的研究同樣認為Ｆｏｋ１Ｆ攜帶者增加卡泊三醇的治療效果（Ｐ＜０．０５）。然而，一個土耳其家系研究卻認為攜帶Ｔａｑ１Ｔ純合子的患者降低卡泊三醇的反應。此外，還有一些研究認為ＶＤＲ多態(tài)性和卡泊三醇的療效沒有相關(guān)性，不過他們的樣本量都不大。由于各研究結(jié)果的不一致，所以對于維生素Ｄ類制劑的療效和ＶＤＲ多態(tài)性的相關(guān)性仍有待于進一步研究。

焦油類

1.焦油類簡介：焦油類制劑是由植物或礦物干餾提取，含有多種多環(huán)芳烴類化合物，如萘、苯、酚等。焦油類制劑通過抑制ＤＮＡ合成，減低細胞核的有絲分裂時間而發(fā)揮抗細胞增殖，并且具有致光敏的作用。粗制煤焦油是焦油制劑的一種，臨床上治療銀屑病以此種劑型療效最好。焦油制劑和長波紫外光（ＵＶＡ）聯(lián)用對銀屑病有更好的療效。另外，對于其他制劑無效或有反應卻不能應用的患者，焦油制劑仍然具有很好的適用性。焦油制劑的副作用比蒽類及皮質(zhì)類固醇少，主要包括：臟、刺激、有異味、毛囊炎、痤瘡、變應性接觸性皮炎、光毒性等。

2.焦油類的遺傳藥理學:焦油類制劑含有致癌成分，其代謝在人體主要經(jīng)谷胱甘肽Ｓ轉(zhuǎn)移酶（ＧＳＴＭ１）進行脫毒。ＧＳＴＭ１屬于谷胱甘肽Ｓ轉(zhuǎn)移酶（ＧＳＴｓ）超家族，主要在肝臟中表達，為體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化Ⅱ相轉(zhuǎn)移酶，并通過直接結(jié)合于多環(huán)芳烴類化合物或通過與還原型谷胱甘肽結(jié)合而發(fā)揮解毒功能。ＧＳＴＭ１定位于人類染色體１ｐ１３．３，有８個外顯子，編碼２１９個氨基酸，具有高度的多態(tài)性，正常人群中就存在其編碼基因完全缺失的多態(tài)，如ＧＳＴＭ１＊０。ＧＳＴＭ１＊０又被稱為ＧＳＴＭ１ｎｕｌｌ，該突變是由于基因組中大片段的序列缺失而導致ＧＳＴＭ１整個基因的缺失。由于缺失純合子攜帶者體內(nèi)沒有ＧＳＴＭ１蛋白的表達，因此導致機體對化學致癌物的解毒功能下降或喪失，從而使得個體患腫瘤的危險性增加［２４］。在不同種族，ＧＳＴＭ１＊０基因型頻率跨度較大。它在歐洲人群為３８％～６７％；亞洲人群為３３％～６３％；非洲人群為２２％～３５％［２５］。一項研究表明，和ＧＳＴＭ１＊０非攜帶者相比，ＧＳＴＭ１＊０攜帶者尿１－羥基芘（一個用于衡量致癌物多環(huán)芳烴暴露程度的生物標記）的值具有明顯增加趨勢；對煤焦油制劑中的多環(huán)芳烴化合物含量標準化后再次進行比較，ＧＳＴＭ１＊０攜帶者其值達到非攜帶者的２倍（Ｐ＜０．０５）。這似乎提示了銀屑病ＧＳＴＭ１＊０攜帶者具有更高的基因毒風險，因此這類患者應當盡可能避免使用焦油制劑。然而，考慮到以下因素，這個突變的臨床實際意義仍需要進一步的研究來證實：（１）這項試驗僅有１５個受試者，樣本量太小；（２）缺乏類似的重復性試驗；（３）仍然沒有確切的依據(jù)來證明焦油制劑的應用和致癌性相關(guān)聯(lián)。