中藥應(yīng)用生物技術(shù)轉(zhuǎn)化是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)前沿研究領(lǐng)域，對于提升傳統(tǒng)中藥的研究和開發(fā)水平、適應(yīng)國家中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。微生態(tài)中藥制劑是根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)、醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)、微生物學(xué)、營養(yǎng)學(xué)等學(xué)科理論，在傳統(tǒng)補(bǔ)益類中藥制劑的制備中，引入益生細(xì)菌等有益微生物發(fā)酵，及采用酶水解菌種培養(yǎng)基等現(xiàn)代生物技術(shù)制備的口服類中藥制劑。微生態(tài)中藥制劑集傳統(tǒng)中藥制劑和微生態(tài)制劑的雙重功能于一身，其奇特的臨床效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出常規(guī)制劑。筆者試圖應(yīng)用醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)理論和通過對中華圣寶口服液等微生態(tài)中藥制劑的深度剖析，闡述開發(fā)微生態(tài)中藥制劑的現(xiàn)實(shí)意義。

1開發(fā)微生態(tài)中藥制劑的現(xiàn)實(shí)意義

1．1腸道微生態(tài)失衡是影響傳統(tǒng)中藥制劑充分發(fā)揮療效的重要因素

對中藥復(fù)方制劑進(jìn)行深入的藥理研究是當(dāng)前面臨的一大難點(diǎn)。現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，在申報(bào)中藥、天然藥物復(fù)方制劑時(shí)，不必提供藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及有關(guān)文獻(xiàn)資料。因此，傳統(tǒng)中藥制劑不論在研發(fā)、申報(bào)階段，還是在產(chǎn)品上市后，人們都很少考慮人體內(nèi)環(huán)境對中藥化學(xué)成分的影響。也就是說，產(chǎn)品上市多年后仍可能不清楚其中的功效成分是否屬于生理活性成分，而功效成分并不等于生理活性成分。傳統(tǒng)中藥制劑的藥物組分可能是生理活性物質(zhì)，也可能是前體藥物，或兼而有之。如果是前體藥物或含有前藥物質(zhì)，根據(jù)醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)理論，在口服給藥時(shí)，其生物利用度在相當(dāng)程度上取決于患者自身的腸道微生態(tài)平衡狀況。

微生態(tài)學(xué)作為新興的生命科學(xué)分支，專門研究宿主與其共生的正常微生物之間互相依賴、互相制約關(guān)系的邊緣科學(xué)，是一門細(xì)胞水平、分子水平并正向基因水平發(fā)展的生態(tài)學(xué)。微生態(tài)學(xué)揭示，人體腸道內(nèi)生活著大量細(xì)菌，重達(dá)約1kg，體積相當(dāng)于一個(gè)人的肝臟，數(shù)量達(dá)1014個(gè)，而人體自身的細(xì)胞只有1013個(gè)[1]。這些與機(jī)體共生的細(xì)菌分為有害菌(致病菌)、有益菌(益生菌)、中和菌(調(diào)和菌)，在人體腸道微生態(tài)平衡時(shí)，有益菌占90%，其中雙歧桿菌又占90%。有的學(xué)者甚至認(rèn)為，這些正常微生物群所構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng)是機(jī)體的一個(gè)重要生理器官，它們參與機(jī)體的多種生理功能，如糖代謝、氮質(zhì)代謝、脂類代謝、無機(jī)鹽代謝、黏液代謝和維生素合成等[2]。

人體的腸道如同一個(gè)發(fā)酵罐，對攝入中藥功效成分的吸收和利用，往往離不開腸道正常菌群的參與。化學(xué)藥物一般是小分子物質(zhì)，往往成分單一、純度高，藥物的極性、分子結(jié)構(gòu)特征等都比較明確，口服后能直接通過小腸黏膜細(xì)胞屏障、進(jìn)入血液發(fā)揮藥理作用。與化學(xué)藥物不同，中藥復(fù)方制劑是一個(gè)復(fù)雜的混合物體系，其功效成分既有低分子化合物，也有大分子結(jié)合物。傳統(tǒng)中藥制劑要發(fā)揮出臨床效果，取決于該藥是否含有能體現(xiàn)臨床效果的功效成分，以及患者能否有效吸收、利用這些功效成分兩個(gè)方面，而后者在相當(dāng)程度上取決于患者腸道的微生態(tài)平衡狀況。

但問題是，健康人不吃藥，而生病的人、久病的人往往存在著腸道微生態(tài)失衡。尤其是年老體弱多病者、大手術(shù)后康復(fù)期患者或放化療腫瘤患者，其機(jī)體腸道的微生態(tài)往往嚴(yán)重失衡，這又制約了機(jī)體對所攝入中藥功效成分的生物利用度。這是一個(gè)不應(yīng)該被忽視的矛盾，但卻被我們長久地忽視了。腸道微生態(tài)失衡是影響傳統(tǒng)中藥制劑充分發(fā)揮療效的一個(gè)重要因素，應(yīng)該在研發(fā)中藥口服制劑時(shí)加以格外關(guān)注。

1．2我國國民的微生態(tài)營養(yǎng)狀況堪憂

我國國民的微生態(tài)營養(yǎng)狀況正在受到嚴(yán)重威脅，威脅主要源自抗生素濫用、環(huán)境污染和膳食結(jié)構(gòu)不合理。我國抗菌藥物濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，人均年消耗抗菌藥物138g，是美國的10倍以上;醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)70%，外科患者近100%使用抗菌藥物，其中不合理用藥占58．6%[3]。濫用抗菌藥物導(dǎo)致大量藥源性疾病和產(chǎn)生超級耐藥致病菌。2010年8月英國《柳葉刀》稱發(fā)現(xiàn)了帶有“新德里－金屬－β－內(nèi)酰胺酶”基因的大腸桿菌[4]。帶有這種耐藥基因的大腸桿菌對絕大多數(shù)抗菌藥物耐藥，甚至對目前抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的碳青霉烯類抗生素也抗藥。更嚴(yán)重的是，這種耐藥基因存在于細(xì)菌的質(zhì)粒上，能夠在微生物中自由傳播。

但濫用抗菌藥物最常見的危害，是使患者的腸道微生態(tài)平衡受到嚴(yán)重破壞。為此，國家公眾營養(yǎng)與發(fā)展中心于2007年1月全面啟動(dòng)了“公眾營養(yǎng)改善OLIGO(功能性低聚糖functionaloligosaccharides)項(xiàng)目”[5]。這是我國繼“食鹽加碘”“營養(yǎng)強(qiáng)化面粉”“醬油加鐵”“食用油加維生素A”之后，啟動(dòng)的第一個(gè)旨在強(qiáng)化調(diào)節(jié)國民機(jī)體腸道微生態(tài)平衡的強(qiáng)制性公眾營養(yǎng)改善項(xiàng)目。

1．3傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)對中藥材的綜合利用率存在“先天不足”

中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是我國擁有巨大資源優(yōu)勢和知識優(yōu)勢的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，也是最具原始創(chuàng)新潛力的領(lǐng)域，我國已將其提升到國家戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)的高度。但作為國家戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)略資源，中藥材資源正在受到嚴(yán)重威脅。1987年《中國珍稀瀕危保護(hù)植物名錄(第一冊)》公布了珍稀瀕危植物389種，其中瀕危的藥用植物115種，占29%;1992年《中國植物紅皮書》收載瀕危植物398種，其中瀕危的藥用植物168種，占42%，僅5年時(shí)間瀕危的藥用植物就增加了13%[6]。據(jù)2009年在廣西梧州召開的第三屆中國中醫(yī)藥發(fā)展大會(huì)《2009中醫(yī)藥發(fā)展研究報(bào)告》，中藥產(chǎn)業(yè)常用的600余種藥材中，純依賴野生藥材資源占到了400多種，人工種植的200種，但其中50%的需求量仍依賴野生藥材資源。目前，在純依賴野生植物的400種常用藥材中，有100多種出現(xiàn)資源量急劇下降，如甘草和甘草浸膏是我國大宗中藥類出口商品之一，野生甘草主要分布于我國內(nèi)蒙古、寧夏、甘肅和新疆地區(qū)，被稱為“寧夏五寶”之一的甘草資源已近枯竭[7]。

保護(hù)我國中藥材資源、確保中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)性發(fā)展是一項(xiàng)基本國策，除需要完善資源保護(hù)的相關(guān)政策法規(guī)、推進(jìn)中藥材規(guī)范化種植、維護(hù)正常的藥材流通秩序外，還必須重視和努力提高中藥生產(chǎn)對中藥材的綜合利用率。傳統(tǒng)中藥制劑主要依靠物理方法制備，如水提或醇提等，指望其充分利用中藥材中各類有效成分(功效成分和營養(yǎng)成分)，顯然勉為其難。而在中藥生產(chǎn)中引入益生細(xì)菌等有益微生物發(fā)酵工藝和酶水解技術(shù)，可望破解這一難題。