循證醫(yī)學(evidence-basedmedicine，EBM)是將最好的研究證據(jù)與臨床醫(yī)生的技能、經(jīng)驗和患者的期望、價值觀三者完美結(jié)合，并在特定條件下付諸實踐的實用性科學［1］。作為臨床醫(yī)學實踐中發(fā)展起來的新興學科，循證醫(yī)學促進了醫(yī)學研究的最佳成果應用于臨床醫(yī)療實踐，推動了醫(yī)療質(zhì)量的提高和臨床醫(yī)學的進步。1996年循證醫(yī)學引入中國，在不到20年的時間里，循證醫(yī)學理念已深入到醫(yī)藥衛(wèi)生各個領(lǐng)域［2］，并在解決各領(lǐng)域?qū)嶋H問題的過程中衍生了循證護理學、循證公共衛(wèi)生學、循證藥學、循證口腔醫(yī)學等分支學科。作為中國最古老的傳統(tǒng)醫(yī)學，中醫(yī)藥在長期醫(yī)療實踐中積累了豐富的理論和實踐經(jīng)驗，有效地發(fā)揮了防病治病作用，廣泛用于各種疾病治療［3］，尤其是傳統(tǒng)治療失敗時，患者常尋求中藥治療來緩解癥狀。Cochrane協(xié)作網(wǎng)的研究證據(jù)表明，中藥能有效緩解某些特定疾病癥狀(如乳腺癌化療的不良反應，腸易激綜合征等)［4］。中藥臨床研究作為驗證中藥臨床療效和安全性的重要方法，促進了中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣，但隨著臨床研究方法的不斷發(fā)展和完善，中藥臨床研究的方法學問題日漸突出，研究質(zhì)量不容樂觀。運用循證醫(yī)學知識服務中藥臨床研究，完善中藥研究理論和臨床實踐方法，建立中藥臨床評價體系，促進中藥學的發(fā)展，成為基于證據(jù)的研究新思路和新方法。本文綜述中藥臨床研究的現(xiàn)狀和問題，探討循證醫(yī)學在中藥臨床研究中的應用。

1中藥臨床研究現(xiàn)狀和問題

1．1中藥臨床研究現(xiàn)狀

1．1．1原始研究現(xiàn)狀隨機對照試驗(randomizedcontrolledtrial，ＲCT)作為驗證療效的“金標準”，是醫(yī)學界公認的評價干預措施有效性的最佳設(shè)計方案。然而中藥ＲCT質(zhì)量不高。2014年，肖妤等［5］系統(tǒng)評價了CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫1979～2013年發(fā)表的中藥注射液治療晚期乳腺癌ＲCT的研究質(zhì)量，研究結(jié)果顯示:納入的20項ＲCT中，中藥添加治療效果優(yōu)于單純化療組，但僅10%研究有明確診斷標準和隨訪報道，30%研究使用了正確的隨機分配方法，55%研究比較了組間均衡性，70%研究使用了正確的統(tǒng)計方法，80%研究有明確療效判定標準，尚缺乏多中心研究，整體研究方案質(zhì)量的評價較低。2012年魏曉［6］系統(tǒng)評價了CBM數(shù)據(jù)庫2006～2010年發(fā)表的中醫(yī)藥治療胃食管反流病的ＲCT，并按照ＲCT質(zhì)量評價指標對文獻的方法學質(zhì)量進行評價。在納入的107篇ＲCT中，僅4．7%研究使用了正確的隨機分配方法，2．8%研究采用了盲法，1．9%研究報道了隨訪，23．4%研究有明確的納入標準，9．3%研究有明確的排除標準，5．6%研究報道了不良反應。由于我國當前中藥臨床研究方法學質(zhì)量較低，尚不能為臨床應用提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1．1．2二次研究現(xiàn)狀系統(tǒng)評價作為重要的二次研究方法之一，廣泛用于中藥臨床療效和安全性評價，但質(zhì)量不容樂觀。李廷謙等［7］系統(tǒng)檢索了CNKI和CBM數(shù)據(jù)庫1995～2006年發(fā)表的中醫(yī)藥系統(tǒng)評價，共納入111篇文獻，涉及42個病種，僅14篇在Cochrane協(xié)作網(wǎng)注冊，16篇未評價納入ＲCT質(zhì)量，22篇僅對納入ＲCT進行簡單不規(guī)范的評價，無一篇文獻采用QUOＲOM聲明報道結(jié)果。胡丹等［8］納入了115篇1999～2008年中文發(fā)表的中藥相關(guān)系統(tǒng)評價，并采用OQAQ和AMSTAＲ評價中藥系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量。共涉及17類疾病，心腦血管病居多(31．30%)，結(jié)果顯示盡管98．26%系統(tǒng)評價事先均有周密設(shè)計，但53．04%研究未分析發(fā)表性偏倚，另有57．39%未申明潛在利益沖突。由此可見，國內(nèi)發(fā)表的中醫(yī)藥系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量亟待提高。

1．2中藥臨床研究存在的問題

1．2．1隨機對照試驗設(shè)計質(zhì)量不高當前我國中藥隨機對照試驗中采用正確隨機分配方法的研究較少，僅提及“隨機”分配的研究多，不重視盲法對結(jié)局療效的評價;對照措施中絕大多數(shù)研究采用陽性對照和空白對照，很少研究使用安慰劑作為對照;重視短期療效的評價，不重視長期療效隨訪。有研究顯示，不充分或者不清楚的隨機分配方法、分配方案隱藏或者低質(zhì)量的ＲCT可能夸大療效高達30%～41%［9～11］。

1．2．2缺乏國際認可的診斷標準診斷是中醫(yī)臨床研究中納入合格研究對象的重要環(huán)節(jié)，中醫(yī)缺乏國際認可的診斷標準。西醫(yī)可通過形態(tài)、圖像、數(shù)據(jù)等提供證據(jù)，但在中醫(yī)臨床實踐中常選用不當?shù)脑\斷標準或自定義的主觀診斷標準，醫(yī)生根據(jù)中醫(yī)學原理和臨床經(jīng)驗看病，用望、聞、問、切四診分別從不同角度檢查病情和收集臨床資料，以患者自身癥狀和臨床體征為診斷依據(jù)，最終得出對病和證的診斷。中醫(yī)診斷方法缺乏國際認可、統(tǒng)一的具體量化指標［12～14］，這已成為科學合理評價中藥的主要障礙之一，如何使其規(guī)范化是提高中藥臨床評價認知度的關(guān)鍵問題。

1．2．3缺乏規(guī)范化和量化的療效評價指標中醫(yī)治療強調(diào)治本，“固本清源，扶正祛邪”，講究的是精、氣、神的恢復情況，傳統(tǒng)中醫(yī)藥對臨床療效的評價多依賴經(jīng)驗進行判斷，中醫(yī)不同于西醫(yī)，缺乏明確的實驗室指標或儀器設(shè)備檢查結(jié)果，缺乏規(guī)范化和量化的療效評價指標。同時，中藥方劑采用多種中藥聯(lián)用方式，方劑組成多以增加療效、降低毒性為主，方劑中多味藥的療效不是單一的，作用機制也不是一個靶點，而是多組分多個靶點，具有綜合療效［15］，導致中藥推廣存在難度。所以建立科學的中藥療效評價體系，已成為大力發(fā)展中藥亟待解決的問題。

1．2．4中藥注射劑的不良反應發(fā)生普遍，且報告不規(guī)范臨床研究中，療效與安全性評價應當受到同等的重視程度，現(xiàn)有的臨床試驗更加關(guān)注療效的評價，而對安全性的評價重視不夠，且中藥注射劑上市后安全性研究以回顧性研究為主，缺乏科學的前瞻性探索。中藥注射劑作為在中國大陸地區(qū)臨床實踐中廣泛使用的重要新藥，在某些疾病治療領(lǐng)域效果顯著，但其不良反應問題備受關(guān)注，現(xiàn)有的臨床研究對安全性的評價和規(guī)范報告不夠重視，缺乏規(guī)范的評價、分析和報告。

2如何運用循證醫(yī)學方法提升中藥臨床研究質(zhì)量

2．1循證建立中藥臨床研究的技術(shù)指導原則，規(guī)范中藥臨床研究

中藥臨床研究缺乏成熟、規(guī)范的技術(shù)指導原則，在國際上沒有固定的模式，所用的臨床研究方法僅套用化學藥品臨床試驗的大原則，尚需探索和建立有關(guān)方法學，如試驗方案和評價結(jié)果的科學性、觀察指標的客觀化、證候的量化、辨病與辨證的統(tǒng)一、療效及安全性評價指標等［16］。運用循證醫(yī)學的方法建立中藥臨床研究的技術(shù)指導原則，嚴格規(guī)范研究過程，確保研究質(zhì)量，是科學評價中藥的重要途徑之一。

2．2開展中藥臨床研究的上市后再評價

中藥上市后再評價是臨床決策的重要證據(jù)來源和合理應用中藥的保障，也是中藥進入醫(yī)保、基本藥物目錄的重要支撐，更是建立中藥再注冊制度不可或缺的環(huán)節(jié)［16，17］，故有必要開始中藥上市后的系列循證研究，包括藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟性評價。基于臨床用藥問題，采用臨床流行病研究方法和設(shè)計，開展原始研究(包括隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究等)和二次研究(系統(tǒng)評價和Meta分析)來評價中藥的有效性和安全性，開展成本-效益、成本-效果、成本-效用研究來評價藥品或用藥方案的經(jīng)濟性，基于研究成果為中藥臨床合理用藥提供高質(zhì)量證據(jù)。

2．3建立中醫(yī)證候評價指標，推動證候的標準化和客觀化

證候是中醫(yī)臨床診斷和用藥的重要依據(jù)，也是中藥療效評價中體現(xiàn)中醫(yī)"辨證論治"特色的重要因素。證候設(shè)計不能直接套用現(xiàn)有的證候診斷標準，需借助循證醫(yī)學手段，從典型證候入手，采用系統(tǒng)檢索和評價、問卷調(diào)查、多中心、大樣本的證候研究和專家咨詢等多種方法，進行跨學科合作，經(jīng)過嚴格的統(tǒng)計分析，從多層次、多水平探尋其科學內(nèi)涵，并結(jié)合具體研究藥物的處方組成、配伍與功效，以及藥效學和臨床預試驗結(jié)果，逐步達到宏觀辨證和微觀指標相結(jié)合，使證候能夠定性、定量或半定量，循證建立起一整套科學的臨床證候診斷標準，使臨床識證準確、辨證有據(jù)、有法可循［18］。這不僅有利于推動證候的標準化和客觀化，更有助于國際醫(yī)學界對中醫(yī)藥的認可和接受。

2．4制訂中藥療效評價指標體系，客觀、科學評價有效性和安全性

循證醫(yī)學強調(diào)以患者為中心而不是以疾病為中心，在評價干預措施是否有效時，主張使用與患者密切相關(guān)的終點指標(如病死率、日常生活能力、生命質(zhì)量等)作為結(jié)局評價指標，而不是實驗室或影像學改變等中間指標。雖然這與中醫(yī)學關(guān)注患者證候的改善、整體狀態(tài)的好轉(zhuǎn)觀念十分相似，但中藥臨床試驗的療效評價指標多采用定性或半定量分析的主觀性指標。為客觀評價中藥療效，其療效評價需在常規(guī)的西醫(yī)的療效評價標準的基礎(chǔ)上，宜采用終點指標、定量分析指標和中間指標相結(jié)合的療效指標，建立適用于中藥的中醫(yī)證候、生存質(zhì)量評價等指標和標準，并結(jié)合中藥的作用特點以及主要適應證等對癥狀指標的改變進行量化描述［19］，循證制訂中藥療效評價指標體系，客觀、科學評價其有效性和安全性。

2．5規(guī)范中藥臨床研究的報告為提高ＲCT的報告質(zhì)量，國際醫(yī)學雜志編輯委員會共同制定了報告臨床試驗的統(tǒng)一標準(consoli-datedstandardsofreportingtrials，CONSOＲT)聲明，用以提高ＲCT的報告質(zhì)量。國際上，中藥ＲCT的發(fā)表逐步增多，但報道中普遍存在著一些問題，比如:對試驗方法學中的干預措施、隨機方法和盲法等描述不足。對于中藥臨床試驗，直接用CONSOＲT聲明來規(guī)范其臨床試驗報告存在缺陷，鑒于中藥本身的特點，2006年，Gagnier等專家在22項CONSOＲT條目基礎(chǔ)上，修訂擴展而成《草藥隨機對照臨床試驗的報告:CONSOＲT聲明細則》，專門用來規(guī)范草藥臨床試驗的報告，以期提高草藥ＲCT報告的質(zhì)量［20］。觀察性研究嚴格按照STＲOBE(strengtheningthereportingofob-servationalstudiesinepidemiology)清單進行報告，以控制研究質(zhì)量和推動中藥的國際化。

2．6重視中藥臨床試驗安全性評價，規(guī)范不良反應的報告

在臨床試驗中，安全性評價關(guān)乎人類的生命和健康。目前中藥已在越來越多的國家和地區(qū)開始使用，受傳統(tǒng)認識的影響，一般認為中藥安全性高、不良反應少。事實上，現(xiàn)代中藥的工藝已經(jīng)與傳統(tǒng)工藝不完全一致，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生了改變，其安全性問題日漸突出，相應的報道也逐步增多［21］。循證醫(yī)學強調(diào)中醫(yī)藥干預措施療效和安全性的證據(jù)，以便為臨床實踐提供科學證據(jù)的支持。為保障用藥安全，需對中藥質(zhì)量標準進行再評價，逐漸完善藥品標準，增強藥品質(zhì)量的可控性。對出現(xiàn)安全性異常的受試者，仔細觀察、分析原因和處理出現(xiàn)異常的指標，并進行隨訪觀察和定期復查。針對因不良反應退出臨床試驗的受試者，應繼續(xù)對可能出現(xiàn)的安全性做進一步的關(guān)注和追蹤隨訪觀察和復查等［22］。同時按照循證醫(yī)學的基本原理，進行系統(tǒng)的文獻資料分析，對藥品中各藥味產(chǎn)地、成分、添加劑，患者基礎(chǔ)疾病、性別、年齡等諸多因素進行廣泛的、多中心流行病學研究。除了臨床試驗之外，開展隊列研究、病例對照研究、病例系列研究和個案報道，為中藥的安全性提供更科學和規(guī)范的研究證據(jù)，并規(guī)范報告中藥的不良反應。

2．7搭建中藥循證醫(yī)學教育培訓和傳播平臺，培訓科研人才

高質(zhì)量的中藥臨床研究要求具有創(chuàng)新性的選題、科學嚴密的試驗設(shè)計、規(guī)范的研究管理，這都與參與人員的科研水平密切相關(guān)。循證醫(yī)學作為一種重要的研究方法在臨床研究中廣泛應用，但科研人員對循證醫(yī)學研究方法及臨床實踐認識不夠。基于循證醫(yī)學的特點，培養(yǎng)中醫(yī)藥臨床工作者收集最佳臨床證據(jù)和評價證據(jù)的能力，以及如何把現(xiàn)有最佳證據(jù)運用于臨床實踐中，同時結(jié)合中醫(yī)特點和患者的意愿作出決策，保證臨床決策的科學化和合理化，是提高中藥臨床試驗質(zhì)量的基礎(chǔ)。基于當前國內(nèi)中藥科研人員參差不齊的現(xiàn)狀，有必要在國內(nèi)搭建中藥循證醫(yī)學教育培訓和傳播平臺，建立科研、教育和培訓中心，進一步培養(yǎng)科研、教學和實踐學術(shù)隊伍，為我國培養(yǎng)開展循證中藥實踐和科研的研究隊伍，以傳播和推廣中藥循證醫(yī)學的研究方法。

作者：楊春松 張伶俐 單位：四川大學華西第二醫(yī)院藥學部